來(lái)源：EVIDENT科學(xué)事業(yè)

本文共同**作者：陸軍軍醫(yī)大學(xué)的博士生庾光丹與中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院助理研究員蘇一洵

精神分裂癥（Schizophrenia）是一種復(fù)雜的神經(jīng)精神疾病，癥狀包括幻覺(jué)，妄想與難以清晰思考等，在全球300人中即可確診一例[1]。DISC1（Disrupted-in-schizophrenia-1, DISC1）是較為明確的精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)基因之一[2, 3]。

研究發(fā)現(xiàn)DISC1的部分致病單核苷酸突變將導(dǎo)致DISC1的可變剪切增加，其中DISC1-Δ3（缺少外顯子3的剪切體）在精神分裂癥病人中顯著升高[4]，但其致病機(jī)制仍不清楚。功能上，DISC1除了可調(diào)控神經(jīng)元功能，也在膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，如DISC1可調(diào)控少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的分化[5]。RNA測(cè)序數(shù)據(jù)顯示，DISC1在人與小鼠的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞中高度表達(dá)[6, 7]。

長(zhǎng)期以來(lái)，少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（OPC）僅被認(rèn)為是作為少突膠質(zhì)細(xì)胞的前體，進(jìn)行髓鞘再生，課題組近期研究也發(fā)現(xiàn)了OPC在神經(jīng)精神疾病中獨(dú)立于髓鞘之外的新作用[8]。然而，OPC中DISC1可變剪切的作用以及在精神分裂癥中是否參與了疾病的發(fā)生發(fā)展，仍需進(jìn)一步研究。

2022年9月21日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)牛建欽教授團(tuán)隊(duì)在Molecular Psychiatry上發(fā)表了題為Pathological oligodendrocyte precursor cells revealed in human schizophrenic brains and trigger schizophrenia-like behaviors and synaptic defects in genetic animal model的研究論文。

該論文利用精神分裂癥病人組織樣本，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥病人的不同腦區(qū)中OPC都呈現(xiàn)出異常的復(fù)雜形態(tài)，并且這種OPC的異常形態(tài)在作者構(gòu)建的在OPC中增強(qiáng)DISC1-Δ3表達(dá)的小鼠中得以復(fù)現(xiàn)。

作者進(jìn)一步證實(shí)，這種DISC1-Δ3增強(qiáng)表達(dá)的異常OPC，而非少突膠質(zhì)細(xì)胞或髓鞘化異常，驅(qū)動(dòng)了精神分裂癥發(fā)生。OPC中DISC1-Δ3的表達(dá)促使了細(xì)胞內(nèi)Wnt/β-catenin通路的過(guò)度激活，導(dǎo)致下游Wif1的表達(dá)增強(qiáng)。Wif1作為Wnt配體的拮抗蛋白，抑制神經(jīng)元的非經(jīng)典Wnt通路，導(dǎo)致了興奮性突觸形成減少，神經(jīng)元興奮性突出后電位幅度降低。

在OPC特異表達(dá)DISC1-Δ3的模型小鼠中敲低或敲除OPC中Wif1的表達(dá)，可挽回小鼠的突觸生長(zhǎng)抑制以及小鼠的精神分裂癥癥狀。論文揭示了OPC中DISC1-Δ3表達(dá)在精神分裂癥中的致病機(jī)制，提出Wif1為潛在的藥物靶點(diǎn)。

圖1論文信息截圖

論文作者圍繞精神分裂癥中OPC的作用進(jìn)行了探索，并首先關(guān)注了精神分裂癥病人中OPC的組織學(xué)變化。在病人的海馬、皮層、以及杏仁核樣本中通過(guò)OPC標(biāo)記物NG2染色發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥病人中OPC的數(shù)量沒(méi)有發(fā)生變化，然而OPC的展現(xiàn)出更為復(fù)雜的形態(tài)（圖2）。

圖2精神分裂癥病人中少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的異常復(fù)雜形態(tài)

為模擬病人腦中的病理改變，作者構(gòu)建了DISC1-exon3-flox小鼠，與NG2-CreERT小鼠交配得到NG2-CreERT:DISC1-exon3-flox/+小鼠（以下簡(jiǎn)稱(chēng)DISC1-Δ3小鼠），可在OPC中特異增強(qiáng)DISC1-Δ3的表達(dá)。在出生第25天（P25）的免YI組化檢測(cè)顯示，DISC1-Δ3小鼠展現(xiàn)出與病人同樣的OPC形態(tài)復(fù)雜化，同時(shí)也伴隨髓鞘形成減少。

有趣的是，DISC1-Δ3小鼠同樣展現(xiàn)出精神分裂癥癥狀，以及病人中類(lèi)似的興奮性突觸減少[9, 10]（圖3）。作者進(jìn)一步設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，證明DISC1-Δ3小鼠中的突觸形成缺陷與神經(jīng)精神癥狀是OPC本身的異常導(dǎo)致，而非髓鞘形成缺陷介導(dǎo)。

圖3 DISC1-Δ3小鼠中復(fù)現(xiàn)病人的異常OPC形態(tài)，精神分裂癥癥狀，以及突觸形成缺陷

為闡明DISC1-Δ3 OPC如何影響神經(jīng)元突觸形成，作者對(duì)急性分離的OPC進(jìn)行RNA測(cè)序。結(jié)果顯示，DISC1-Δ3 OPC中Wnt/β-catenin信號(hào)通路過(guò)度激活。作者進(jìn)一步解析了DISC1-Δ3通過(guò)GSK3β活性調(diào)控Wnt/β-catenin的分子機(jī)制。有趣的是，精神分裂癥病人樣本中也可觀察到，OPC特異的Wnt下游基因RNF43表達(dá)顯著升高，印證了精神分裂癥中OPC的Wnt通路異常激活（圖4）。

圖4DISC1-Δ3 OPC中Wnt/β-catenin異常激活

作者進(jìn)一步分析RNA測(cè)序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，DISC1-Δ3 OPC中一系列分泌蛋白的表達(dá)升高，尤其Wnt/β-catenin信號(hào)通路下游的Wif1，并通過(guò)免YI熒光等一系列實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。同樣的，精神分裂癥病人樣本中Wif1免YI染色的信號(hào)也顯著提高。Wif1可通過(guò)與Wnt配體結(jié)合，阻止它們與受體的互作，從而抑制細(xì)胞的Wnt下游通路激活。作者分離了DISC1-Δ3小鼠中海馬神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)其中非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路受到了抑制。

體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Wif1處理的確可以抑制神經(jīng)元的非經(jīng)典Wnt通路，伴隨突觸形成減少。作者進(jìn)一步特異敲低或敲除了DISC1-Δ3小鼠OPC中WIF1，發(fā)現(xiàn)可挽救DISC1-Δ3小鼠中海馬的興奮性突觸形成以及精神分裂癥相關(guān)行為缺陷（圖5）。

圖5 OPC來(lái)源的Wif1介導(dǎo)DISC1-Δ3小鼠的興奮性突觸缺陷與精神分裂癥相關(guān)行為產(chǎn)生

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了DISC1-Δ3可變剪切體在OPC中的增強(qiáng)表達(dá)模擬了病人中的異常OPC形態(tài)，并足以導(dǎo)致突觸形成缺陷與精神分裂癥癥狀。DISC1-Δ3導(dǎo)致OPC中Wnt/β-catenin的過(guò)度激活與下游Wif1過(guò)表達(dá)，從而通過(guò)抑制神經(jīng)元中非經(jīng)典Wnt通路，抑制突觸形成。這些研究發(fā)現(xiàn)為精神分裂癥的治療提供了新的理論基礎(chǔ)與新靶點(diǎn)。

陸軍軍醫(yī)大學(xué)的博士生庾光丹與中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院助理研究員蘇一洵為本文共同**作者，曼切斯特大學(xué)Alexei Verkhratsky教授、陸軍軍醫(yī)大學(xué)肖嵐教授與牛建欽教授（Lead Contact）為本文共同通訊作者。

1. World-Health-Organization, Schizophrenia. 2022: Geneva.

2. Sachs, N.A., et al., A frameshift mutation in Disrupted in Schizophrenia 1 in an American family with schizophrenia and schizoaffective disorder. Mol Psychiatry, 2005. 10(8): p. 758-64.

3. Hennah, W., et al., DISC1 association, heterogeneity and interplay in schizophrenia and bipolar disorder. Mol Psychiatry, 2009. 14(9): p. 865-73.

4. Ma, L., et al., Cloning and characterization of Disc1, the mouse ortholog of DISC1 (Disrupted-in-Schizophrenia 1). Genomics, 2002. 80(6): p. 662-72.

5. Vasistha, N.A., et al., Familial t(1;11) translocation is associated with disruption of white matter structural integrity and oligodendrocyte-myelin dysfunction. Mol Psychiatry, 2019. 24(11): p. 1641-1654.

6. Lake, B.B., et al., Integrative single-cell analysis of transcriptional and epigenetic states in the human adult brain. Nat Biotechnol, 2018. 36(1): p. 70-80.

7. Zhang, Y., et al., An RNA-sequencing transcriptome and splicing database of glia, neurons, and vascular cells of the cerebral cortex.J Neurosci, 2014. 34(36): p. 11929-47.

8. Wang, Y., et al.,Reduced Oligodendrocyte Precursor Cell Impairs Astrocytic Development in Early Life Stress. Adv Sci (Weinh), 2021.8(16): p. e2101181.

9. Gao, R. and P. Penzes, Common mechanisms of excitatory and inhibitory imbalance in schizophrenia and autism spectrum disorders. Curr Mol Med, 2015. 15(2): p. 146-67.

10. Canitano, R. and M. Pallagrosi, Autism Spectrum Disorders and Schizophrenia Spectrum Disorders: Excitation/Inhibition Imbalance and Developmental Trajectories. Front Psychiatry, 2017. 8: p. 69.

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